91av在线免费观看-国产97色在线 | 免费-国产性久久-久久国产欧美一区二区-欧美成人精品欧美一级-日韩不卡一二区

 基于兒童藥物臨床研究的難度，用真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)（RWE）來(lái)補(bǔ)充研究?jī)和幣R床開(kāi)發(fā)和注冊(cè)申報(bào)，有望縮短藥物研發(fā)周期、降低臨床研究成本。除兒童用藥外，真實(shí)世界研究（RWS）還有很多其他的應(yīng)用場(chǎng)景。正確認(rèn)識(shí)和充分利用好RWD、RWE、RWS，對(duì)加速新藥研發(fā)意義重大。

數(shù)據(jù)治理是重要一環(huán)

實(shí)際上，無(wú)論是在國(guó)際還是國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)舞臺(tái)，RWS都屬于新生事物，仍處在探索期。近幾年，在經(jīng)歷短暫迷茫期后，我們對(duì)RWS的認(rèn)知越來(lái)越理性，在設(shè)計(jì)方法學(xué)上也摸索出了一些規(guī)律。在我國(guó)，不管是RWS的行業(yè)關(guān)注度、學(xué)術(shù)活躍度，還是政策支持的力度，都有了顯著提升。

2021年4月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》），明確了RWE適用性評(píng)價(jià)的兩個(gè)階段：第一階段是從數(shù)據(jù)的可及性、倫理合規(guī)、代表性、關(guān)鍵變量的完整性、樣本量和源數(shù)據(jù)活動(dòng)狀態(tài)等維度，對(duì)源數(shù)據(jù)進(jìn)行初步評(píng)價(jià)和選擇，判斷其是否滿足臨床研究方案的基本分析要求；第二階段是評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的相關(guān)性、可靠性，及采用或擬采用數(shù)據(jù)的治理機(jī)制，評(píng)估經(jīng)治理的數(shù)據(jù)是否適用于產(chǎn)生RWE。經(jīng)過(guò)評(píng)估、治理且適用的數(shù)據(jù)再用來(lái)開(kāi)展RWS。

值得注意的是，大部分學(xué)者認(rèn)為，數(shù)據(jù)的適用性評(píng)價(jià)只需開(kāi)展一次。而在實(shí)際研究過(guò)程中，適用性評(píng)價(jià)是不斷重復(fù)的過(guò)程，始終要基于研究目的和證據(jù)用途進(jìn)行評(píng)估，直至這些數(shù)據(jù)能產(chǎn)生解決問(wèn)題的RWE。

這在一定程度上反映了數(shù)據(jù)治理環(huán)節(jié)的繁雜。以提取數(shù)據(jù)為例，提取方式是用人工采集還是光學(xué)采集？如何保證數(shù)據(jù)的安全性、真實(shí)性、完整性及可溯源？哪些數(shù)據(jù)需要脫敏？提取后的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)模型如何設(shè)計(jì)？參與人員如何分工授權(quán)？這些問(wèn)題，都需要制定詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)操作流程（SOP），并對(duì)各級(jí)角色進(jìn)行培訓(xùn)。

對(duì)此，《指導(dǎo)原則》也對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量控制進(jìn)行了明確。電子病歷是關(guān)鍵數(shù)據(jù)源，為保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性和真實(shí)性，應(yīng)有病歷質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)以滿足分析要求。來(lái)源于門診的疾病描述、診斷及其用藥信息，需要有相關(guān)證據(jù)鏈佐證。對(duì)于錄入過(guò)程中的任何修改，需要有負(fù)責(zé)人的確認(rèn)和簽名，并提供修改原因，確保留下完整的稽查軌跡。在數(shù)據(jù)提取時(shí)，還需評(píng)估和確立提取字段，制定相應(yīng)的核查規(guī)則和數(shù)據(jù)庫(kù)架構(gòu)。在保障數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性與完整性上，應(yīng)制定系統(tǒng)質(zhì)控和人工質(zhì)控計(jì)劃，對(duì)關(guān)鍵變量進(jìn)行全面的核查和源文件調(diào)閱，并抽樣核查其他變量。

《指導(dǎo)原則》的出臺(tái)對(duì)RWS提出了更明確的數(shù)據(jù)治理要求。針對(duì)不同疾病，RWS應(yīng)建立不同的數(shù)據(jù)治理模型。從通用模型來(lái)看，需要完成從提取、清洗、轉(zhuǎn)化、傳輸和存儲(chǔ)及質(zhì)量管理、控制的數(shù)據(jù)治理閉環(huán)過(guò)程，以臨床研究場(chǎng)景需求為導(dǎo)向，實(shí)現(xiàn)從“采”到“用”的近科研級(jí)治理。

RWS應(yīng)用場(chǎng)景將更加豐富

RWS有幾個(gè)常見(jiàn)的分類維度。從研究數(shù)據(jù)獲取的時(shí)間節(jié)點(diǎn)來(lái)看，可以分為回顧性研究和前瞻性研究；根據(jù)研究設(shè)計(jì)方法不同，可以分為觀察性研究、干預(yù)性研究、比較性研究、外部對(duì)照臂研究等；根據(jù)不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)，可以分為描述性研究、橫斷面研究、病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究；從藥物類別來(lái)看，包括中藥、化藥及生物免疫制品研究，尤其是生物免疫制品，由于新產(chǎn)品較多，成為RWS的熱點(diǎn)類別。

RWS的應(yīng)用場(chǎng)景較為豐富。在藥物全生命周期，RWS既可以參與上市前臨床研究，又可以參與藥物上市后臨床研究。在藥物研發(fā)階段，RWS產(chǎn)生的RWE可作為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的協(xié)同證據(jù)，也可以成為獨(dú)立證據(jù)。例如，在藥物同質(zhì)化較嚴(yán)重的治療領(lǐng)域，合理的對(duì)照藥選擇是RCT設(shè)計(jì)的關(guān)鍵，可以通過(guò)多臂RWS來(lái)確定最合適的對(duì)照藥物；在雙盲狀態(tài)下開(kāi)展的RCT，可以通過(guò)RWS作為外部對(duì)照或歷史對(duì)照，實(shí)現(xiàn)提前預(yù)知和判斷RCT的研究結(jié)論，幫助新藥有機(jī)會(huì)更快地獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。

此外，對(duì)罕見(jiàn)病患者和兒童患者等特殊人群開(kāi)展RCT時(shí)會(huì)面臨較多困難與挑戰(zhàn)，常常難以進(jìn)行或進(jìn)展緩慢。如何利用RWS等新的研究方法獲得此類特殊人群的臨床療效和安全證據(jù)，是值得監(jiān)管部門、產(chǎn)業(yè)界和學(xué)術(shù)界深入交流和探討的問(wèn)題。2020年8月，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，在方法學(xué)上賦予兒童藥RWS更多的應(yīng)用空間。

近年來(lái)，在新版《中華人民共和國(guó)藥品管理法》倡導(dǎo)的藥物全生命周期管理理念下，藥物獲批上市逐漸成為探索藥物臨床價(jià)值的起點(diǎn)，藥物上市后各類醫(yī)學(xué)證據(jù)的完善、補(bǔ)充和升級(jí)，使得RWS有了更多用武之地。例如，通過(guò)附條件批準(zhǔn)上市的藥品，上市后需要補(bǔ)充更多的研究證據(jù)證明其安全性和有效性，以保障藥品使用安全，并能夠回答監(jiān)管機(jī)構(gòu)的問(wèn)題。再如，根據(jù)新《藥品注冊(cè)管理辦法》相關(guān)規(guī)定，藥品批準(zhǔn)文號(hào)的有效期為5年，有效期屆滿需再生產(chǎn)的藥品，需申請(qǐng)?jiān)僮?cè)并提交上市后臨床應(yīng)用總結(jié)數(shù)據(jù)。此時(shí)，申請(qǐng)人可以借助RWS提供藥品再注冊(cè)時(shí)所需的RWD和RWE。RWS還可幫助申請(qǐng)人更高效地完成新藥上市后的安全監(jiān)測(cè)，并為再注冊(cè)做好資料提交準(zhǔn)備。藥品安全監(jiān)測(cè)是再注冊(cè)的必要條件之一，并不是“可做可不做”，而是“必須做”。

在藥物上市后，RWS可以回答在RCT里未被解決的科學(xué)問(wèn)題，如擴(kuò)大樣本量后的療效和安全評(píng)估、新的用法用量、新的聯(lián)合用藥方案、完善和修訂說(shuō)明書等。

RWS還被用于監(jiān)管決策、定位產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)、挖掘新的干預(yù)方法、升級(jí)循證依據(jù)、實(shí)現(xiàn)市場(chǎng)拓展，以及基于用藥特征的患者畫像分析等。隨著監(jiān)管機(jī)構(gòu)、產(chǎn)業(yè)界和學(xué)術(shù)界對(duì)RWS的認(rèn)知越來(lái)越深入，它的應(yīng)用場(chǎng)景會(huì)更加豐富，其在參與和管理藥物生命周期過(guò)程中的深度和意義，也將得到更多驗(yàn)證。當(dāng)然，RWS應(yīng)用場(chǎng)景的廣泛化，并不意味著RCT大勢(shì)已去。我們應(yīng)更理性、科學(xué)地看待RCT和RWS之間的關(guān)系，兩者不能相互取代，而是各有優(yōu)勢(shì)、互為補(bǔ)充。選擇RWS還是RCT，主要取決于哪種研究方法能更科學(xué)地回答醫(yī)學(xué)問(wèn)題。

醫(yī)療數(shù)據(jù)管理理念更新迭代

RWS是一種研究環(huán)境、研究方法和研究過(guò)程。通過(guò)RWS把RWD轉(zhuǎn)換成RWE后，這些來(lái)自真實(shí)世界的證據(jù)才有可能在各種場(chǎng)景中發(fā)揮主體作用。只有依托數(shù)據(jù)，才能形成證據(jù)。

在“互聯(lián)網(wǎng)+”的時(shí)代背景下，醫(yī)療數(shù)據(jù)公司應(yīng)運(yùn)而生。早期的醫(yī)療數(shù)據(jù)公司由技術(shù)人員主導(dǎo)，偏重于借助技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的量級(jí)積累，我們稱之為“互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療數(shù)據(jù)”階段。隨著行業(yè)發(fā)展及對(duì)醫(yī)療大數(shù)據(jù)認(rèn)知的不斷深入，醫(yī)療大數(shù)據(jù)公司更注重醫(yī)療數(shù)據(jù)的價(jià)值和應(yīng)用，培養(yǎng)了更多既懂醫(yī)療數(shù)據(jù)，又了解技術(shù)語(yǔ)言，同時(shí)具備臨床研究思維的復(fù)合型人才。于是，大數(shù)據(jù)公司過(guò)渡到了“醫(yī)療數(shù)據(jù)+互聯(lián)網(wǎng)”階段。與“互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療數(shù)據(jù)”階段相比，表面上看僅僅是詞匯順序的調(diào)換，但醫(yī)療數(shù)據(jù)管理理念的更新迭代已悄然發(fā)生。RWS是一項(xiàng)結(jié)合醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、數(shù)據(jù)、技術(shù)、統(tǒng)計(jì)等多專業(yè)的復(fù)雜工作，在一定程度上將推動(dòng)醫(yī)療數(shù)據(jù)公司發(fā)展。

隨著對(duì)醫(yī)療數(shù)據(jù)價(jià)值的不斷挖掘與應(yīng)用， RWS呈現(xiàn)出河出伏流的發(fā)展勢(shì)頭。然而，其發(fā)展所面臨的挑戰(zhàn)也不容忽視。

一是數(shù)據(jù)來(lái)源和數(shù)據(jù)質(zhì)量需進(jìn)一步規(guī)范。RWD在被記錄、采集、存儲(chǔ)等流程中，缺少規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格的數(shù)據(jù)源頭，在數(shù)據(jù)治理上需要耗費(fèi)很高的時(shí)間成本與人力成本。此外，一些很重要的研究數(shù)據(jù)需要后補(bǔ)甚至遺漏缺失，也會(huì)影響RWS的規(guī)范性和完整性。

二是多源異構(gòu)數(shù)據(jù)對(duì)接問(wèn)題待解決。RWD是指來(lái)源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)，不同來(lái)源的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和標(biāo)準(zhǔn)差異較大，這需要我們?cè)诙嘣串悩?gòu)數(shù)據(jù)對(duì)接及數(shù)據(jù)衍生計(jì)算、數(shù)據(jù)重構(gòu)上探索一條更高效、精準(zhǔn)的道路。

三是RWS的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性有待進(jìn)一步提高。RWS是一個(gè)需要滿足多重需求的研究方法，要求同時(shí)具備科學(xué)性、政策性和探索性。在這一過(guò)程中，設(shè)計(jì)更合理的研究方案，更規(guī)范地執(zhí)行研究方案，更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亻_(kāi)展統(tǒng)計(jì)分析，保障研究證據(jù)的真實(shí)性、科學(xué)性、合規(guī)性、合理性及可解釋性等，都需進(jìn)一步加強(qiáng)。

未來(lái)，RWS應(yīng)用場(chǎng)景將更加豐富，對(duì)RWS的認(rèn)知也將更全面。以往我們認(rèn)為RWS不能參與以藥品注冊(cè)為目的的臨床研究，但隨著監(jiān)管政策的開(kāi)放和完善，RWS在注冊(cè)臨床研究中也能發(fā)揮積極作用；以往，我們認(rèn)為RWS不應(yīng)該被干預(yù)，收集到什么數(shù)據(jù)就分析什么數(shù)據(jù)，但隨著國(guó)際研究者的經(jīng)驗(yàn)分享及國(guó)內(nèi)研究者的不斷探索，我們發(fā)現(xiàn)，只要不偏離真實(shí)的診療環(huán)境，RWS可以進(jìn)行必要的干預(yù)。隨著各類指導(dǎo)原則的落地及歐美等國(guó)家和地區(qū)RWS的經(jīng)驗(yàn)輸出，加上方法學(xué)和大數(shù)據(jù)技術(shù)的日趨完善，未來(lái)RWS必將發(fā)揮出更大的價(jià)值。

（來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)）